摘要:型糖尿病(T2DM)是一种常见的慢性代谢性疾病,与非糖尿病相比,T2DM患者患心脏疾病的风险更高,其患血管疾病的风险是非糖尿病患者的两倍。多项临床试验证实,胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1RA)除了具有降低血糖的功能外,还可以降低T2DM患者发生心血管事件的风险。本文就近年来GLP-1RA介导的心脏保护机制的进展作一综述,阐述GLP-1RA对心脏特定细胞的保护机制,进一步探讨其对心力衰竭(HF)的影响,为临床治疗糖尿病心肌病提供帮助。

摘要:目的]探讨黄芩有效成分在改善糖尿病心肌病(DCM)纤维化中的作用及机制。 [方法]通过TCMSP数据库及小分子药物靶点预测在线平台(Swiss Target Prediction)挖掘黄芩有效成分及所对应的靶点,利用GeneCards、Disgenet、UniProt、OMIM数据库收集并筛选DCM相关的疾病基因靶点,获取交集基因后导入String 11.5数据库中,构建药物-疾病蛋白互作网络图,利用Cytoscape 3.9.1软件对关键靶点网络进行可视化。运用Metascape在线平台挖掘黄芩有效成分抗DCM的分子靶点,并通过KEGG数据库绘制通路图。H9c2和AC16心肌细胞经5.5 mmol/L D-葡萄糖刺激为正常糖对照组,以35 mmol/L D-葡萄糖刺激为高糖组,以10 μmol/L黄芩苷进行干预,采用RT-qPCR检测转化生长因子β1(TGF-β1)、胶原蛋白Ⅰ(COLⅠ)和胶原蛋白Ⅲ(COLⅢ)的mRNA表达水平,Western blot检测Smad2/3、p-Smad2/3、COLⅠ和COLⅢ的蛋白表达水平,ELISA测定上清中TGF-β1水平。 [结果]通过上述平台共检索得到包括黄芩苷在内的33个有效成分、441个核心靶点和1 884个DCM疾病基因,取交集后得到黄芩治疗DCM的150个核心基因,经String-PPI得到药物疾病基因间相互作用的TGF-β1、TP53、MMP-9及IL-6等基因；KEGG富集到MAPK、PI3K/Akt等信号通路。体外实验显示,高糖刺激H9c2和AC16心肌细胞导致TGF-β1、COLⅠ、COLⅢ mRNA表达水平、p-Smad2/3、COLⅠ、COLⅢ蛋白表达水平上调及显著增加上清中TGF-β1含量,黄芩苷显著减弱其表达。 [结论]黄芩多活性成分通过多靶点发挥抗DCM作用,其中活性成分黄芩苷通过抑制TGF-β1/Smad信号改善高糖诱导的心肌细胞纤维化而在DCM中发挥保护作用。

摘要:目的]研究利拉鲁肽对糖尿病心肌病(DCM)大鼠心肌代谢物及相关代谢通路的影响。 [方法]3周龄SPF级雄性SD大鼠60只,随机抽取10只作为正常对照组,其余均采用腹腔注射链脲佐菌素联合高糖高脂饮食法建立DCM大鼠模型。DCM造模成功大鼠36只,随机分为DCM模型组(DCM组)、低剂量利拉鲁肽治疗组(LL组)、高剂量利拉鲁肽治疗组(HL组),每组各12只。LL组(100 μg/kg)和HL组(200 μg/kg)分别给予利拉鲁肽腹腔注射,每日一次,干预12周后,经超声心动图检测心功能后麻醉处死大鼠,并取心脏组织进行代谢组学检测,筛选并富集与利拉鲁肽改善DCM大鼠心肌代谢可能有关的差异代谢物及相关通路。 [结果]超声结果显示,与正常对照组相比,DCM组左心室射血分数(LVEF)、左心室短轴缩短率(LVFS)显著降低,左心室舒张早期最大血流/二尖瓣心房收缩期最大血流比值(E/A)明显升高(P＜0.05)。与DCM组相比,LL组和HL组大鼠LVEF、LVFS明显升高,E/A比值显著降低(P＜0.05),提示LL组和HL组左心室收缩和舒张功能受损明显减轻。代谢组学检测共发现395种代谢物,其中DCM组与正常对照组、LL组与DCM组、HL组与DCM组各自富集出组间差异代谢物分别为239种、116种、187种,代谢通路分别为13条、6条、20条。以上三组共交集出关键差异代谢物29种,主要涉及3条代谢通路(P＜0.05),包括胆碱代谢通路、咖啡因代谢通路以及缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸生物合成通路,其中胆碱代谢通路差异最为显著。 [结论]利拉鲁肽可明显改善DCM大鼠心功能及心肌代谢异常,其中胆碱代谢通路可能在利拉鲁肽改善心肌代谢保护心脏功能过程中起到关键作用。

摘要:目的]通过生物信息学途径探究miR-223-3p在高糖环境下对H9c2细胞的影响,并结合转录组测序结果,分析其在糖尿病心肌病发病机制中的作用,旨在分子层面上发掘新的治疗靶点,探究miR-223-3p的具体作用机制。 [方法]在高糖培养的H9c2细胞中分别转染miR-223-3p的抑制物及对照物,RT-qPCR检测两组细胞中miR-223-3p的表达差异；通过高通量测序对差异mRNA进行检测；用TopGO软件进行GO功能富集分析；DESeq2软件(v1.16.1)筛选差异表达基因,对检测结果的差异基因与miR-223-3p靶基因数据库共分析,预测miR-223-3p靶基因,并用RT-qPCR检测验证其表达变化。 [结果]高糖处理的H9c2细胞活性明显降低,转录组测序结果提示对照组和miR-223-3p抑制剂组间的基因表达存在较为明显的差异。GO功能富集分析显示,预测靶基因集显著富集于G蛋白偶联受体活性、甘油基乙醚单加氧酶活性、细胞阴离子稳态和氯离子稳态等方面。KEGG通路富集分析显示,这些基因主要涉及TNF信号通路和IL-17信号通路。此外,它们还与1型糖尿病、细胞色素P450对外源性药物的代谢作用等相关疾病和生理过程有关。靶基因预测提示miR-223-3p可能与Cxcl10、Creb3l3、Mmp3和Bcl3等的表达变化有关。 [结论]在高糖诱导的H9c2细胞损伤中miR-223-3p及其下游靶基因的预测可能为糖尿病心肌病的治疗提供新的靶点,对于揭示糖尿病心肌病的发病机制以及开发新的治疗策略具有重要意义。

摘要:脂质代谢异常诱发心肌结构和功能紊乱,进而导致糖尿病心肌病(DCM)的形成,已成为当前DCM研究的热点。CD36是主要的脂质跨膜转运蛋白,参与调节心脏脂质代谢,在DCM导致心肌损伤的分子机制中具有关键作用。本文总结了CD36的结构及其在特定细胞类型中的作用,并进一步探讨CD36在DCM中的病理生理作用,以及CD36作为靶点的潜在药物治疗策略。

摘要:近年糖尿病发病率急剧增高,成为仅次于心脑血管疾病和癌症的又一大疾病,严重危害人类健康。而在糖尿病当中,糖尿病性心脏病最严重,致死率极高。糖尿病可通过3种方式影响心脏:冠心病、糖尿病心肌病和心脏自主神经病变。不同糖尿病类型,发病情况不同。3种糖尿病性心脏病的发病机制有共同的地方,但在筛查及治疗的手段上又有所不同。本文整合相关的最新进展旨在分析阐明糖尿病性心脏病的机制、临床筛查和潜在治疗途径。

摘要:脂蛋白脂酶(LPL)的蛋白降解是调节机体LPL水平的重要途径之一,新近研究发现LPL降解受到多种相关蛋白的调控,LPL的降解过程主要包括细胞内降解和细胞外降解两部分。LPL的细胞内降解主要是相关蛋白调控新生的LPL转移到溶酶体中降解；LPL的细胞外降解包括细胞外成熟的LPL和循环中的LPL降解两个过程,主要是LPL被重新摄取或转运至细胞内,随内体聚集到溶酶体降解。因此,本文针对不同时期的LPL降解及其调控进行归纳整理,并阐述LPL降解与代谢异常性疾病之间的关系。

摘要:目的探讨N-乙酰半胱氨酸对糖尿病心肌病大鼠心肌损伤的保护作用及机制。方法用链脲佐菌素建立糖尿病模型，50只雄性SD大鼠随机分为5组：正常组、糖尿病组、N-乙酰半胱氨酸低、中及高剂量组，N-乙酰半胱氨酸低、中及高剂量组分别按50、100及200 mg/(kg·d)灌胃12周。测定大鼠心功能、心脏质量指数及左心室质量指数、血清和左心室心肌组织中超氧化物歧化酶及谷胱甘肽过氧化物酶的活力；Masson染色观察形态学变化及测量心肌胶原容积分数；免疫组织化学法检测转化生长因子β1、SMAD3、SMAD7的蛋白表达水平。结果与正常组相比，糖尿病组大鼠左心室舒张期末压显著升高，左心室收缩压和±dp/dtmax显著降低，心脏质量指数及左心室质量指数明显增高，超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶活力明显下降，心肌胶原容积分数明显升高，转化生长因子β1和SMAD3蛋白的表达增加，SMAD7蛋白的表达减少(p均＜0.01)。与糖尿病组相比，N-乙酰半胱氨酸各剂量组灌胃12周后以上指标均得到改善，以高剂量组改善最为明显(P<0.01)。结论N-乙酰半胱氨酸对糖尿病心肌有保护作用，其机制可能与抑制氧化应激，下调转化生长因子β1、SMAD3表达及上调SMAD7表达有关。

摘要:目的观察二甲双胍对2型糖尿病大鼠心肌病理变化及心肌细胞中survivin、p27、c-myc及c-fos mRNA和蛋白变化的影响。方法建立糖尿病大鼠模型，35只糖尿病大鼠随机分为糖尿病组和二甲双胍组，另选15只大鼠作为正常对照组。喂养6周后，利用光镜和病理染色观察心肌病理改变，用RT-PCR检测心肌survivin、p27、c-myc及c-fos mRNA表达，用Western blot检测心肌survivin、p27、c-myc及c-fos蛋白表达。结果正常对照组心肌纤维排列整齐，心肌间质及血管周围间质成分少；糖尿病组心肌细胞肥大、水肿，心肌纤维排列紊乱，细胞间隙增宽，心肌间质成分明显增多，血管周围基质明显增多，可见较多炎性细胞浸润；二甲双胍组心肌纤维排列整齐，细胞间隙较窄，心肌间质和血管周围基质较少，少量炎性细胞浸润。二甲双胍组c-fos mRNA和蛋白的表达与正常对照组比较无显著性差异，但明显高于糖尿病组(P<0.05)；二甲双胍组p27 mRNA和蛋白的表达明显低于正常对照组(P<0.05)，且与糖尿病组比较无显著性差异(P>0.05)；二甲双胍组c-myc mRNA和蛋白的表达与正常对照组和糖尿病组比较无显著性差异(P>0.05)；二甲双胍组survivin mRNA和蛋白的表达低于正常对照组，高于糖尿病组，但无显著性差异(P>0.05)。结论糖尿病大鼠心肌病理改变与survivin、p27、c-fos mRNA及蛋白表达有关。二甲双胍对糖尿病心肌具有保护作用，其分子机制可能与改变心肌c-fos mRNA及蛋白的表达有关，而可能与survivin、p27、c-myc mRNA及其蛋白表达水平无关。

摘要:目的探讨水飞蓟素对糖尿病心肌病大鼠心肌损伤的保护作用及机制。方法SD大鼠随机分为5组:正常对照组、模型组及水飞蓟素低、中、高剂量组。模型组及水飞蓟素治疗组采用链脲佐菌素以60 mg/kg于左下腹腔一次性注射建立大鼠糖尿病模型。水飞蓟素低、中、高剂量组分别以50、100、200 mg/(kg.d)水飞蓟素灌胃12周。检测血糖和血清果糖胺,心功能状态;免疫组织化学法和Western Blotting法测定心肌组织转化生长因子β1、基质金属蛋白酶9和组织型金属蛋白酶抑制剂1的蛋白表达。结果与正常对照组相比,模型组大鼠血糖和血清果糖胺含量明显增高(P><0.01);心功能检查左心室舒张期末压显著升高(P><0.01),左心室收缩压、左心室内压最大上升和下降速率均显著降低(P><0.01);心肌组织中转化生长因子β1、基质金属蛋白酶9和组织型金属蛋白酶抑制剂1蛋白表达含量及基质金属蛋白酶9/组织型金属蛋白酶抑制剂1比值均显著增加(P><0.01)。与模型组比较,水飞蓟素各治疗组血糖和血清果糖胺含量显著降低(P><0.01);心功能检查左心室舒张期末压显著降低(P><0.01),左心室收缩压、左心室内压最大上升和下降速率均显著升高(P><0.01);转化生长因子β1、基质金属蛋白酶9和组织型金属蛋白酶抑制剂1的蛋白表达及基质金属蛋白酶9/组织型金属蛋白酶抑制剂1比值均显著减少,尤以高剂量组改善最为明显(P><0.01)。结论水飞蓟素对糖尿病大鼠心肌组织具有保护作用,其机制可能为调节参与糖尿病心肌病发病中的细胞因子及细胞外基质组成有关,其中转化生长因子β1、基质金属蛋白酶9和组织型金属蛋白酶抑制剂1在糖尿病心肌病变发生、发展中具有重要作用。