摘要:转录因子EB(TFEB)是小眼畸形相关转录因子家族成员,通过调节自噬-溶酶体相关基因的表达在脂质代谢等多种生物过程中发挥重要作用。TFEB的活性与细胞定位可通过蛋白质的翻译后修饰进行调节。本文就TFEB翻译后修饰对自噬的调节作用进行综述,旨在加深对动脉粥样硬化等自噬异常所致疾病发病机制的理解,为相应疾病的防治提供新的思路和干预靶点。

摘要:铁死亡是一种程序性细胞死亡方式,其特征是细胞亚铁离子及大量脂质过氧化物的积累。代谢性心血管疾病是由一系列代谢因素参与的以心血管功能损害为特征的疾病。越来越多的研究表明铁死亡在代谢性心血管疾病的发生发展中发挥着重要的作用。探究铁死亡在代谢性心血管疾病中的作用,对揭示代谢性心血管疾病的发病机制和防治策略具有重要的临床意义。

摘要:膜联蛋白(ANX)是一类进化过程中高度保守的细胞内蛋白质,其名字最初来源于希腊语“annexin”,意为“结合在一起”。ANX通常以钙离子浓度依赖的方式与细胞膜磷脂结合,发挥胞吞、胞吐、转运、信号传递等功能。膜联蛋白A3(ANXA3)是ANX家族中重要的成员之一,大量研究发现其与肿瘤的演进有密不可分的关系。近些年,随着生物信息学技术的不断发展,越来越多的研究表明,ANXA3在心血管系统中也发挥着不可小觑的作用。深入揭示ANXA3在心血管系统中的作用,未来可望能够为心血管损伤相关疾病的防治提供新的思路与策略。

摘要:应激是指机体在感受到各种因素的强烈刺激时,为满足其对应需求,内环境稳态发生的适应性变化与重建。氧化应激是活性氧(ROS)作为主要效应物参与的应激反应,通过氧化作用参与组织与细胞的适应及修复反应,ROS在该过程中可以作为细胞信号转导的第二信使。参与氧化应激的自由基包括ROS和活性氮(RNS)。而有RNS参与的应激反应也可称为硝化应激,其具体表现为一氧化氮合酶(NOS)表达增加,一氧化氮(NO)生成增加,最终使RNS水平升高,而RNS的升高可使蛋白质发生硝基化修饰。应激表现为细胞的适应性反应以及组织的修复。纤维性修复是应激反应后期组织不完全修复的一种,是含有永久细胞的组织的主要修复方式,也是炎症反应后期组织对外界刺激的适应性反应,表现为组织或器官的纤维化。本文就近期国内外关于蛋白质硝基化修饰在组织纤维化中的作用的研究进展进行综述。

摘要:目的观察植物雌激素4,5,7-三羟异黄酮(GST)对同型半胱氨酸(Hcy)诱导的血管内皮损伤的保护作用。方法健康成年雌性Wistar大鼠随机分成4组:对照组;2.5%蛋氨酸饮食组;卵巢去势+2.5%蛋氨酸饮食组;卵巢去势+2.5%蛋氨酸饮食+GST治疗组,每组8只。给予大鼠高蛋氨酸(2.5%)饮食来复制高同型半胱氨酸血症(HHcy)模型,卵巢去势+2.5%蛋氨酸饮食组和卵巢去势+2.5%蛋氨酸饮食+GST治疗组大鼠施行卵巢去势手术,GST以2.5 mg/(kg.d)剂量灌胃给药。治疗12周以后,颈总动脉采血,检测血浆中雌二醇和Hcy的水平。分离大鼠胸主动脉环,检测血管环对苯肾上腺素(PE),乙酰胆碱(Ach)和硝普钠(SNP)的反应性以评价血管功能;HE染色观察胸主动脉壁形态学的改变。体外培养内皮细胞株Eahy926,观察GST体外干预对Hcy诱导内皮细胞损伤的作用。结果高蛋氨酸饮食能够导致大鼠血浆Hcy水平显著升高,出现明显血管内皮功能和形态损伤,卵巢去势进一步加重了血浆Hcy水平的升高和血管内皮损伤。GST治疗12周能够明显减轻去卵巢HHcy大鼠的血管内皮的功能和形态损伤,而且能够降低血浆中Hcy水平;GST体外干预能够减轻Hcy诱导的内皮细胞损伤。结论GST可明显减轻高同型半胱氨酸血症导致的血管内皮损伤,本研究进一步丰富了GST的抗动脉粥样硬化作用机理,为临床上HHcy患者的防治提供了新思路。

摘要:目的初步探讨胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂Exenatide对糖尿病大鼠血管内皮功能障碍的影响,为其临床应用提供实验依据。方法34只健康雄性Wistar大鼠随机分成4组:对照组、糖尿病组、小剂量Ex-enatide治疗组(0.3125μg/日)和大剂量Exenatide治疗组(0.625μg/日)。后3组大鼠脂肪乳灌胃14天后,进行口服葡萄糖耐量试验和空腹胰岛素水平检测,之后腹腔注射链脲佐菌素复制糖尿病模型,以空腹血糖≥11.8mmol/L作为模型成功标志。Exenatide皮下注射治疗45天。检测大鼠空腹血糖水平;制作离体胸主动脉环,观察动脉环对不同浓度去甲肾上腺素、乙酰胆碱和硝普钠的舒缩反应;免疫组织化学法观察胸主动脉组织血管性假血友病因子的表达情况。结果脂肪乳灌胃14天后高脂组大鼠口服葡萄糖耐量出现异常,各时间点血糖水平均较对照组明显升高(P<0.01);空腹胰岛素水平[(49.2±13.0)×10-3μU/L]、稳态模式评价胰岛素抵抗指数(11.7±3.5)较对照组[(35.7±4.7)×10-3μU/L,7.7±1.1]明显升高(均P<0.05),出现明显的胰岛素抵抗现象。糖尿病组大鼠空腹血糖水平(23.3±1.9 mmol/L)较对照组(4.6±0.4 mmol/L)明显升高(P<0.01),小剂量Exenati-de治疗组(20.9±1.4 mmol/L)和大剂量Exenatide治疗组(20.2±1.4 mmol/L)均明显低于糖尿病组(分别P<0.05,P<0.01)。各组大鼠胸主动脉对去甲肾上腺素的收缩反应无明显差异;糖尿病组大鼠胸主动脉对乙酰胆碱的舒张反应较对照组明显下降(P<0.01,P<0.05),二种剂量Exenatide治疗组均较糖尿病组明显改善(均P<0.05);糖尿病组大鼠胸主动脉对浓度为10-8 mol/L和10-7 mol/L的小剂量硝普钠舒张反应较对照组有所下降(均P<0.05),二种剂量Exenatide治疗组与糖尿病组相比无明显改善。糖尿病组大鼠血管内皮血管性假血友病因子表达量较对照组降低,二种剂量Exenatide治疗组均较糖尿病组增高。结论Exenatide治疗能够降低糖尿病大鼠血糖水平,并改善糖尿病血管内皮结构和功能的损伤。

摘要:为探讨17β雌二醇及植物雌激素α玉米赤霉醇对去势大鼠凝血及纤溶功能的影响,并对二者的作用进行比较分析。选用36只健康成年雌性Wistar大鼠,随机分为4组(每组均为9只) :假手术对照组;去卵巢组;去卵巢+补充17β雌二醇组,去卵巢14天后肌注17β雌二醇(1mg kg ,3天注射一次,共35天) ;去卵巢+补充α玉米赤霉醇组,去卵巢14天后肌注α玉米赤霉醇(1mg kg ,3天注射一次,共35天)。实验结束后大鼠经颈总动脉采血,分离血浆。用凝固法测定血浆凝血酶原时间及活化部分凝血活酶时间。用全自动生物化学分析仪测定血浆纤维蛋白原水平。用酶联免疫吸附法测定血浆组织因子水平。组织型纤溶酶原激活剂及纤溶酶原激活剂抑制物活性测定均采用发色底物法。结果发现,去卵巢组大鼠与对照组相比,凝血酶原时间明显缩短,而纤维蛋白原,组织因子等均明显升高,组织型纤溶酶原激活剂活性明显降低,而纤溶酶原激活剂抑制物活性明显升高;补充17β雌二醇组或α玉米赤霉醇后,除纤溶酶原激活剂抑制物活性下降不明显外,大鼠的其他上述指标均与对照组接近,而与单纯去卵巢组有显著性差异。各组间活化部分凝血活酶时间的变化尚无统计学差异。以上结果表明,大鼠去卵巢后,内源性雌激素水平下降,导致凝血活性增高,纤溶活性下降,血液处于高凝状态,易于发生血栓性疾病。补充外源性17β雌二醇或α玉米赤霉醇后,凝血活性均明显降低,接近于假手术对照组,同时纤溶活性有所回升,重新建立起凝血—纤溶的动态平衡,这可能是雌激素替代治疗降低血栓性疾病的发生,对心血管系统产生保护效应的重要机制之一。本实验中,α玉米赤霉醇对凝血和纤溶功能的影响同17β雌二醇相似,但刺激子宫的副作用明显小于17β雌二醇,是一种有一定应用前景的雌激素替代药物,其具体的作用机制值得进一步深入研究。

摘要:探讨肿瘤坏死因子α对人脐静脉内皮细胞纤溶酶原激活物抑制剂1活性和mRNA表达的影响,以及纤溶酶原激活物抑制剂1基因5’上游序列的调控元件在该基因转录调控中的作用。体外培养人脐静脉内皮细胞,加入不同浓度肿瘤坏死因子α作用不同时间。采用发色底物法测定纤溶酶原激活物抑制剂1活性,Northern印迹分析法测定纤溶酶原激活物抑制剂1mRNA水平。基因重组技术构建四个含人纤溶酶原激活物抑制剂1基因不同长度5’上游序列的荧光素酶报告基因质粒,瞬时转染进入内皮细胞,并测定荧光素酶的表达情况。运用聚合酶链反应和序列分析法对构建质粒上的三个AP 1元件分别进行定点突变。结果发现,不同浓度肿瘤坏死因子α作用人脐静脉内皮细胞后,纤溶酶原激活物抑制剂1活性和mRNA表达量均明显增高;当转染质粒含有纤溶酶原激活物抑制剂1基因上游序列- 15 0 9 +90和- 82 3 +90时,肿瘤坏死因子α使转染细胞的荧光素酶表达量比对照组明显增高;当转染质粒含有- 5 5 3 +90和- 4 7 +90时,肿瘤坏死因子α的诱导作用不明显。在纤溶酶原激活物抑制剂15’上游序列的三个AP 1元件突变后,肿瘤坏死因子α的诱导作用明显降低。结果提示,肿瘤坏死因子α增强血管内皮细胞纤溶酶原激活物抑制剂1活性与mRNA表达;纤溶酶原激活物抑制剂1活性提高与其mRNA表达增加呈正相关;纤溶酶原激活物抑制剂15’上游序列中三个AP 1元件在肿瘤坏死因子α对纤溶酶原激活物抑制剂1诱导中具有重要调控作用。